Depois de 20 anos, o genoma humano está (quase) completo

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Por que demorou tanto para “terminar” o genoma humano?

A liberação do rascunho da sequência do genoma humano em 2001 foi um momento sísmico em nossa compreensão do genoma humano e abriu caminho para avanços em nossa compreensão da base genômica da biologia humana e da doença.

Mas seções foram deixadas sem aviso prévio, e algumas informações de sequência estavam incorretas. Agora, duas décadas depois, temos uma versão muito mais completa, publicada como uma pré-impressão (que ainda está para ser submetida a revisão por pares) por um consórcio internacional de pesquisadores.

Limitações tecnológicas significavam que a sequência original do genoma humano cobria apenas a porção “eucromática” do genoma — os 92% do nosso genoma onde a maioria dos genes são encontrados, e que é mais ativo na fabricação de produtos genéticos como RNA e proteínas.

A sequência recém-atualizada preenche a maioria das lacunas restantes, fornecendo os 3,055 bilhões de pares base completos (“letras”) do nosso código de DNA em sua totalidade. Esses dados foram disponibilizados publicamente, na esperança de que outros pesquisadores os usem para aprofundar suas pesquisas.

Por que levou 20 anos?

Grande parte do material recém-sequenciado é a parte “heterocromática” do genoma, que é mais “firmemente embalado” do que o genoma eucromático e contém muitas sequências altamente repetitivas que são muito desafiadoras de ler com precisão.

Pensava-se que essas regiões não continham informações genéticas importantes, mas agora são conhecidas por conter genes que estão envolvidos em processos fundamentalmente importantes, como a formação de órgãos durante o desenvolvimento embrionário. Entre os 200 milhões de pares de bases recém-seqüenciados estão cerca de 115 genes previstos para estarem envolvidos na produção de proteínas.

Dois fatores-chave tornaram possível a conclusão do genoma humano:

1. Escolher um tipo de célula muito especial

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A recém-publicada sequência de genomas foi criada usando células humanas derivadas de um tipo muito raro de tecido chamado toupeira higdiforme completa, que ocorre quando um óvulo fertilizado perde todo o material genético contribuído para ele pela mãe.

A maioria das células contém duas cópias de cada cromossomo, uma de cada pai e cromossomo de cada pai contribuindo com uma sequência de DNA diferente. Uma célula de uma toupeira higdiforme completa tem duas cópias apenas dos cromossomos do pai, e a sequência genética de cada par de cromossomos é idêntica. Isso torna a sequência completa do genoma muito mais fácil de juntar.

2. Avanços na tecnologia de sequenciamento

Após décadas de progresso glacial, o Projeto Genoma Humano alcançou seu avanço em 2001, pioneiro em um método chamado “sequenciamento de espingarda”, que envolvia quebrar o genoma em fragmentos muito pequenos de cerca de 200 pares de bases, cloná-los dentro de bactérias,decifrando suas sequências e, em seguida, juntando-os novamente como um quebra-cabeça gigante.

Essa foi a principal razão pela qual o rascunho original cobria apenas as regiões eucromáticas do genoma — apenas essas regiões poderiam ser sequenciadas de forma confiável usando esse método.

A última sequência foi deduzida usando duas novas tecnologias complementares de sequenciamento de DNA. Um foi desenvolvido pelo PacBio e permite que fragmentos de DNA mais longos sejam sequenciados com alta precisão. O segundo, desenvolvido pela Oxford Nanopore, produz trechos ultra-longos de sequência contínua de DNA. Essas novas tecnologias permitem que as peças de quebra-cabeça sejam milhares ou até milhões de pares de bases de comprimento, facilitando a montagem.

As novas informações têm o potencial de avançar nossa compreensão da biologia humana, incluindo como os cromossomos funcionam e mantêm sua estrutura. Também vai melhorar nossa compreensão de condições genéticas como síndrome de Down que têm uma anormalidade cromossômica subjacente.

O genoma está completamente sequenciado?

Bem, não, não. Uma omissão óbvia é o cromossomo Y porque as células toupeiras higdiformes completas usadas para compilar esta sequência continham duas cópias idênticas do cromossomo X. No entanto, este trabalho está em andamento e os pesquisadores antecipam que seu método também pode sequenciar com precisão o cromossomo Y, apesar de ter sequências altamente repetitivas.

Embora sequenciar o (quase) genoma completo de uma célula humana seja um marco extremamente impressionante, é apenas um dos vários passos cruciais para entender completamente a diversidade genética dos seres humanos.

O próximo trabalho será estudar os genomas de diversas populações (as células toupeiras higdiformes completas eram europeias). Uma vez que a nova tecnologia tenha amadurecido o suficiente para ser usada rotineiramente para sequenciar muitos genomas humanos diferentes, de diferentes populações, ela estará melhor posicionada para causar um impacto mais significativo em nossa compreensão da história humana, biologia e saúde.

Tanto o cuidado quanto o desenvolvimento tecnológico são necessários para garantir que esta pesquisa seja conduzida com uma compreensão completa da diversidade do genoma humano para evitar a exacerbação das disparidades em saúde, limitando descobertas a populações específicas.